Basel ging nach Verhandlungen im Jahr 1006 mit dem Burgunderkönig Rudolf III. vorerst als Pfand an den deutschen Kaiser Heinrich II. über. Zu dessen grosszügigen Schenkungen an die Stadt gehört neben Land, verschiedenen Reliquien und dem goldenen Altarantependium (heute im Musée de Cluny, Paris) auch die finanzielle Unterstützung des Münsterneubaus, der im Jahr 1019 von Bischof Adalbero in dessen Anwesenheit geweiht wurde. Heinrich II. und seine Frau Kunigunde wurden später als Stifter und Heilige der Stadt verehrt. 1033 wurde nach Eroberungskämpfen unter Kaiser Konrad II. das Königreich Burgund inklusive Basel als Reichsbistum in das Deutsche Reich einverleibt. Wie viele andere Städte im 11. Jahrhundert erlebte auch Basel ein grosses Wachstum unter dem bischöflichen Regiment. Während der Reichssynode im Jahr 1061 in Basel wurde Bischof Cadalus von Parma zum Gegenpapst Honorius II. gewählt. Bischof Burkhard von Fenis stand während des Investiturstreites auf der Seite des Kaisers Heinrich IV. In dieser Zeit der Unsicherheit gründete er das Kloster St. Alban (um 1080) und liess 1083 eine Stadtbefestigung bauen, deren Verlauf die spätere im 13. Jh. um wenige Meter dahinter errichtete Stadtmauer grösstenteils folgte. Sie erstreckte sich im Halbrund mit dem Rhein als natürlichem Abschluss den heutigen Stassenzügen vom St. Albangraben-Steinenberg-Kohlenberg-Leonhards- und Petersgraben entlang. Im Verwaltungszentrum auf dem Münsterhügel etablierte sich im Umfeld des Bischofs eine höfische Gesellschaft, und in der Talstadt liessen sich Handwerker und Kaufleute nieder.

Während des 12. Jahrhunderts kam es im rechtsreinischen Gebiet zu machtpolitischen Konflikten zwischen den Bischöfen von Basel und dem Hause Zähringen, deren Machtstellung im Jahre 1218 mit dem Tode Bertholds V. endete. Nach dem Bau der Rheinbrücke um 1225 wurde unter Bischof Heinrich II. von Thun Kleinbasel besiedelt. Ab 1226 begannen sich die Handwerker in Zünften zu organisieren. Mit dem wichtigen Verfassungsentscheid, der Handfeste von 1260, wurde festgelegt, dass ein Bürgermeister und Rat gewählt werden durfte.

In der zweiten Hälfte des 13. Jahrhunderts begann der Niedergang der bischöflichen Herrschaft und der Aufstieg des Bürger- und Rittertums. Mit der Wahl des Grafen Rudolf von Habsburg im Jahr 1273 zum deutschen König endeten dessen Eroberungspläne um Basel.
Im Jahr 1349 wurde Basel von einer Pestepidemie heimgesucht. Das nächste Unglück folgte kurze Zeit später: 1356 ein starkes Erdbeben mit Grossbrand. Viele Häuser und der Chor des Münsters wie auch dessen Dach stürzten ein. Der Wiederaufbau der Stadt erfolgte in relativ kurzer Zeit mit Hilfe der Nachbarstädte und der Eigeninitiative der Bevölkerung.